脑出血 (ICH) 是最严重的急性脑损伤之一。神经细胞的快速死亡，损伤相关分子模式 (DAMP) 的释放通过Toll样受体、RIG-1样受体或NOD样受体等模式识别受体引发神经炎症。
这种炎症会在发作后几分钟到几小时内发生；激活脑胶质细胞、外周免疫细胞浸润；释放细胞因子、活性氧物质、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和其他大脑内的细胞毒素。
原发性脑损伤后血肿周围水肿（PHE）会加剧细胞死亡，破坏血脑屏障 (BBB) 的完整性,与脑出血临床预后密切相关。
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2021年8月4日首都医科大学附属北京天坛医院、天津医科大学总医院施福东教授、王拥军教授研究团队在Science Translational Medicine 杂志发现甲酰肽受体拮抗剂T-0080能够有效缓解脑出血后的症状。
FPR1主要表达在小胶质细胞
研究人员对脑出血患者基底神经节区域的血肿周围组织进行组学分析，其中损伤相关分子模式 受体FPR1（甲酰肽受体1）表达上调最为显著，为正常水平的31.3倍.免疫荧光实验表明FPR1主要表达在小胶质细胞上，在神经元和星形胶质细胞上表达较少。
甲酰肽受体 1 (FPR1) 在先天性和适应性免疫中起着关键的调节作用，是一种G 蛋白偶联受体，其主要功能是感知有害的病原体相关分子或内源性配体的存在，包括炎症和免疫激活的经典生物标志物。
与正常小鼠相比，FPR1全敲小鼠在经历脑出血24小时后减少血肿周围水肿，其炎症反应也明显降低，具体表现为血肿周围组织中的白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和TNF-α。此外，FPR1全敲小鼠的中性粒细胞浸润减少约41%，而血源性单核细胞衍生的巨噬细胞、T 和 B 细胞的数量并未发生变化。
向纹状体注射FPR1激动剂后促进小胶质细胞上促炎症因子IL-1β、IL-6水平表达增加。这些数据表明脑出血引起的FPR1异常大量表达，促进中性粒细胞浸润，增加血肿周围组织的炎症反应。
目前，不存在BBB可渗透的FPR1拮抗剂。因此研究人员通过计算机辅助药物设计筛选近200万个化合物，最终发现化合物 T-0080能够明显抑制FPR1活性，并能够通过血脑屏障（腹腔给药后5分钟大脑中T-0080浓度达到高峰）。
T-0080降低血肿周围免疫炎症反应
那么T-0080到底有没有治疗效果呢？研究人员通过两种脑出血模型进行验证，在脑出血1小时后腹腔注射T-0080能够将血肿周围水肿降低35%，浸润到大脑中性粒细胞数量下降47%，神经功能得到改善。这些结果表明T-0080能够减少免疫炎症反应，缓解脑出血后的症状。
总的来说，本文发现甲酰肽受体1拮抗剂能够有效降低炎症反应，或能成为治疗脑出血候选药物。
【参考文献】
1. Li et al., Sci. Transl. Med. 13, eabe9890 (2021) ，Formyl peptide receptor 1 signaling potentiates inflammatory brain injury
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